Гаттузо начал свою футбольную карьеру в итальянском клубе «Перуджа», в составе которого дебютировал 22 декабря 1996 года в Серии А в матче против «Болоньи».
В юношеской сборной Италии Гаттузо участвовал в чемпионате Европы для игроков в возрасте до 18 лет.
В июле 1997 года перешёл в шотландский «Глазго Рейнджерс», где завоевал восхищение болельщиков, а его «ультра-агрессивная» техника была смягчена тренировками и влиянием Уолтера Смита, в то время тренера «Рейнджерс». Дженаро в последствии описывал его как своего второго отца. Дик Адвокат, преемник Смита на тренерском посту, не нашёл в команде место для Гаттузо, в результате чего в октябре 1998 Гаттузо был продан в итальянский клуб «Салернитана».
В сезоне 1998—1999 Гаттузо провёл в составе этой команды 25 встреч в Серии А. Он покорил сердца болельщиков «гранатовых» своим талантом и игрой.
По прошествии 10 месяцев Гаттузо перешёл в «Милан», где в первом сезоне сыграл 22 матча и забил 1 гол, в последующих сезонах он провёл по 24 и 32 встречи.
Кроме клубных выступлений Гаттузо играет за сборную Италии (дебютировал в феврале 2000 против сборной Швеции). Он участвовал в летних олимпийских играх 2000 года, Чемпионате мира 2002, Чемпионата мира 2006 и Евро 2004.